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[技术前沿] 肿瘤微环境|针对肿瘤相关基质和脉管系统的疗法

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肿瘤微环境(TME)的细胞构成可查看往期文章:
本期接着分享的是针对肿瘤相关基质和脉管系统的疗法,主要介绍肿瘤脉管系统的疗法、针对细胞外基质和肿瘤相关成纤维细胞的疗法

1. 肿瘤脉管系统的疗法

血管网、基质细胞和分泌的细胞外基质的靶向治疗仍然是一个活跃的发展领域,可以追溯到TME领域的早期。抗血管生成药物贝伐单抗(Avastin)是FDA在2004年批准的第一个TME靶向治疗药物,用于治疗转移性结直肠癌。目前有>1,000个注册的临床试验使用这种化合物(https://clinicaltrials.gov),包括与多种免疫疗法相结合,表明血管靶向疗法的持久相关性。
与健康组织相比,肿瘤脉管系统通常是弯曲的和功能障碍的,并且表现出不均一的血管渗透性。这是由于一些形态和功能的变化,包括内皮细胞的高增殖率,细胞紧密连接的减少,异常的周细胞覆盖和ECM沉积的增加。这种异常的脉管系统可导致氧的低效输送,从而导致肿瘤块内的缺氧环境,这与癌症侵袭性增加有关。此外,功能障碍的血管可选择性地阻断特定免疫细胞类型(包括CTL)的渗透,并显著干扰治疗剂。因此,肿瘤脉管系统成为TME领域中研究最多的目标之一就不足为奇了。大部分的努力集中在从两个不同的角度靶向脉管系统,(i)使用抗血管生成疗法的血管消除,和(ii)通过血管正常化改善药物(和免疫细胞)的递送。

肿瘤血管生成是一个复杂的过程,由几种可溶性生长因子的产量增加和/或生物利用度提高所驱动,包括VEGF、PDGF、EGF、FGF2和ANG家族成员。

VEGF/VEGFR抑制是最广泛使用的抗血管生成策略,这可以通过使用多种FDA批准的药物来实现,如抗VEGF或VEGFR特异性抗体、VEGF诱饵受体(VEGF-TRAP)或RTK抑制剂。另一种抗血管生成策略是使用ANG2-TIE2抑制剂,包括trebananib、rebastinib和MEDI3617,目前正在进行临床评估。

脉管系统的组成和完整性也是药物输送和治疗效果的主要因素。即使肿瘤脉管系统的某些特征,包括不均一的渗透性、渗漏性和减少的紧密连接,可以预期增强药物对肿瘤的渗透,但现实是这种渗漏的脉管系统在功能上是异常的——导致氧气和抗肿瘤剂的输送效率低下。此外,肿瘤ECM是一个主要的物理障碍,因为它可以破坏肿瘤微血管并隔离抗肿瘤药物。改善药物输送到肿瘤床的策略之一包括血管正常化。事实上,当抗血管生成疗法与化疗药物联合使用时,所报道的有益效果可能是由于血管正常化、IFP(组织液静水压)减少以及随之而来的药物输送增加。

图1 针对肿瘤脉管系统的疗法

2. 针对细胞外基质和肿瘤相关成纤维细胞的疗法

ECM的组成因器官而异,与健康组织相比,肿瘤ECM的特征还在于覆盖范围、密度和硬度增加。ECM分子可以由TME中的多种细胞类型产生,ECM不仅提供结构支持,还在调节癌症和TME细胞的行为中起着至关重要的作用。例如,增加周围组织的硬度可以促进癌细胞中的上皮细胞向间充质细胞的转化,这与肿瘤的侵袭性、干细胞和转移有关。此外,ECM的异常积累通过作为治疗剂的物理屏障,并通过促进整合素和粘着斑激酶(FAK)信号传导的激活而影响治疗效果,这导致细胞凋亡减少、存活信号传导增加和化学抗性。此外,特定ECM相关基因的表达谱已经与几种肿瘤类型中不良的患者预后和对治疗的抗性相关联。例如,某些ECM重塑基因如desmoplakin或SPARCL1的表达导致了儿童骨肉瘤的化疗耐药性,而在乳腺癌中,TWIST和其他ECM相关基因的高表达与不良预后有关。

肿瘤微环境中ECM组成和积累量异常,相关的靶向治疗方案包括:(1)许多研究集中于降解ECM的不同成分,例如通过使用胶原酶或透明质酸酶(如PEGPH20)降解ECM(图2中的),以及与其他治疗药物联合使用,增强治疗药物在肿瘤微环境的扩散;(2)由于细胞外基质不断被TME各种细胞产生的酶重塑和修饰,另一种治疗方法可能是直接抑制ECM成分在相关细胞中的合成。这可以通过阻断促进ECM产生的关键信号通路来实现,如TGFβ或HIF1α,或者通过抑制不同ECM成分的产生、分泌和成熟所必需的修饰酶来实现。例如,可通过抑制LOX酶而被阻断ECM的合成(图2中的);(3)重新利用具有抗纤维化特性的药物,如氯沙坦(图2中的)。

但阻断细胞外基质合成或增加细胞外基质更新的策略至今没有产生显著的临床结果,这些类型的广泛方法可能会继续面临挑战,原因有几个。首先,ECM是高度复杂的,因为它由许多成分形成并由多种途径调节,这使得它很难在没有脱靶效应的情况下靶向。这反映在一些临床试验中报道的毒性和次级不良反应。其次,几项临床前研究表明靶向ECM可促进胰腺肿瘤的癌症侵袭性。第三,与许多其他针对TME的策略一样,ECM导向疗法的未来很可能依赖于确定与其他治疗方式的合理组合。

图2 针对细胞外基质(ECM)和肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的疗法

TME中产生ECM分子的主要细胞类型之一是CAFs,它可以通过多种机制支持肿瘤生长。CAF不仅沉积ECM,而且产生基质重塑酶,从而促进肿瘤的侵袭、转移和对治疗的抗性。此外,CAF通过分泌几种细胞因子、外泌体和生长因子起到促肿瘤生长和侵袭的作用,例如白血病抑制因子(LIF)和生长分化因子15(GDF15)。有趣的是,CAF的分泌组不仅影响肿瘤细胞,还影响TME的其他成分,包括脉管系统和免疫细胞。例如,CAF衍生的VEGF驱动血管生成,而IL6、CXCL9和TGFβ调节T细胞反应。

在这些数据的基础上,多项研究集中于靶向CAF用于抗癌治疗,治疗策略包括:

(1)干扰CAF激活(图2中的),例如抑制成纤维细胞活化蛋白(FAP)。此外,由于CAF的激活和功能是由包括Hedgehog、NFκB、CXCR4、FGFR或TGFβ在内的信号通路驱动的,因此这些通路的特异性抑制剂也正在临床试验中进行研究。

(2)干扰CAF信号传导(图2中的)。由于CAF的激活和功能是由包括Hedgehog、NFκB、CXCR4、FGFR或TGFβ在内的信号通路驱动的,因此这些通路的特异性抑制剂也正在临床试验中进行研究。

(3)促进CAF正常化(图2中的),包括TGFβ抑制剂、FAP靶向剂或维生素D类似物帕立骨化醇等。

(4)靶向整合素蛋白(integrin)信号或下游效应激酶FAK(图2中的)。

尽管最近在分析和靶向CAF方面取得了进展,但在这种细胞类型的生物学背后仍有许多未知因素必须解决。例如,CAF的特征在于它们的高度异质性和它们在不同状态之间切换的能力。最近的一项研究表明,特异性靶向CD10和GPR77阳性CAF,增加乳腺癌对化疗的敏感性。此外,据报道,老化成纤维细胞的脂质代谢变化导致黑色素瘤的治疗抗性。最后,最近的一项研究报道了从结肠直肠癌患者样品中分离的CAF的体细胞基因组拷贝数改变。如果基因不稳定,可能进一步使CAF的治疗靶向复杂化。总之,这些发现强调了对许多不同CAF亚型以及它们在肿瘤进展中如何变化的更深入理解对于设计亚组特异性治疗是至关重要的。

结论和未来方向

TME的靶向治疗长期以来被认为是抗癌治疗方案中有前途的策略。针对血管系统、免疫检查点和T细胞的药物和基于细胞的疗法的临床批准推动了对TME的持续探索,以寻找更多的靶点。但即使比较成功的疗法,如ICB,仍然只对一部分癌症和少数患者有益,限制其疗效的主要机制是免疫抑制性的TME。因此,TME领域将不可避免地继续致力于开发解除免疫抑制机制、激活抗肿瘤免疫和/或增强免疫靶向制剂功效的策略。

鉴于免疫抑制是通过不同的机制和通常相互关联的细胞类型介导的,识别和选择性靶向关键弱点的策略将至关重要。几个领域有相当大的希望,包括结合免疫疗法的肿瘤脉管系统的调节。一个最近的例子涉及抑制PAK4酶(其选择性地在胶质母细胞瘤血管中表达)与递送CAR T细胞相结合,其CAR T细胞被工程化以靶向神经胶质瘤细胞中的EGFRvIII突变。在临床前模型中,这种治疗导致了脉管系统的重新编程,这促进了免疫细胞粘附和工程化T细胞随后进入大脑的能力,从而引发了强烈的抗肿瘤反应。在小鼠结肠直肠癌模型中的另一项有趣的研究显示,对化疗药物(5-FU和顺铂)的适应性抗性与显著的基质反应和T细胞排斥有关。促结缔组织增生基质以及脉管系统(VEGF-ANG2)和CD40激动剂的联合靶向导致纤维化免疫→肿瘤排斥的转化,从而能够释放CTL介导的抗癌反应。这些简短的例子证明了在动物模型中评估这种复杂的多靶向治疗策略的意义,其可以对组合治疗方案进行识别和分类,并最终应用于患者。对于组合治疗方案,进行临床前“预筛选”有潜力的治疗方案将是至关重要的。因为免疫疗法临床试验中往往没有足够的患者用于验证所有可预见的治疗组合。

在这方面,预先对患者进行合理的分层,并在试验期间对免疫反应和其他参数进行准确的监测,对于获得尽可能多的反应者和非反应者的动态信息是非常宝贵的。这包括对循环肿瘤DNA、细胞外囊泡、利用组织活检评估肿瘤免疫微环境等。

展望未来,有几个活跃的研究领域可能会在未来几年揭示对TME更令人兴奋的见解。关键是要超越目前关注的单个细胞类型,而采用更全面的系统级方法,分析和整合所有TME成分,以识别和阻断关键节点。我们现在认识到,不同器官的TME差异很大,因此我们不能简单地将某个肿瘤中的发现用于其他类型肿瘤。我们还必须对患者进行整体检查,而不仅仅是孤立地关注肿瘤。例如,有必要研究全身性影响(如胃肠道微生物群、代谢、饮食或运动)或潜在条件(如炎症、恶病质、肥胖和衰老)如何改变TME并影响治疗反应。通过利用这些不断扩大的信息库,长期以来将TME作为治疗靶向的目标,终将触手可及。

参考文献
[1] Joyce J A. Therapeutic targeting of the tumor microenvironment[J]. Cancer cell, 2005, 7(6): 513-520.
[2] Arneth B. Tumor microenvironment[J]. Medicina, 2019, 56(1): 15.


本文作者:基迪奥-周老师

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