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MAPK通路(ko04010)专题解析(上)

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中华鲟

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发表于 2020.10.21 09:31:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 基迪奥-Jt桃 于 2020.10.21 09:31 编辑

在上期文章中,周老师介绍了KEGG核心35通路中的糖酵解/糖原异生信号通路(文章链接:《糖酵解/糖原异生信号通路专题解析》),接下来两期文章将向大家分享的是MAPK信号通路。

本期主要内容是MAPK信号通路的简介及在kegg通路中的位置、MAPK通路简要结构介绍、MAPK基因家族以及kegg通路图解析,在下一期文章中将介绍MAPK通路各个支线解析。

MAPK信号通路的简介以及在kegg通路中的位置

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一组能被不同的细胞外刺激,如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。由于MAPK是培养的细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的,因而得名。(备注: 所谓丝裂原即有丝分裂原,因可非特异性激活多克隆T、B细胞发生有丝分裂而得名)。

这个通路虽然是在动物细胞中发现的,但所有的真核细胞都能表达MAPK。MAPK通路的基本组成是一种从低等真核生物酵母到高等植物,到人类都保守的三级激酶模式。但由于不同物种代谢物的差异,MAPK这个通路在kegg数据库中有不同的版本。比如植物版本map04016,其和动物最明显的区别是通路上游不是细胞因子,而是植物激素等植物特有的代谢物。Map04010则是动物通用的通路图,我们在下文也重点围绕这个动物的通路图开展介绍。

图1 kegg MAPK通路具有几个不同版本

在前文提到的kegg核心35通路中(下图),MAPK完全处于右侧这个簇,即属于信号传导相关通路的簇。在这个35个通路中,PI3k-AKT通路一共与15个通路存在直接连接,“人缘”异常好。

图2 35个核心通路中与MAPK直接相关相关的通路

图3 MAPK最直接相关的104个网络示意图

如果放眼整个kegg数据库,与MAPK通路存在直接关系的通路类型高达104个,在细分功能的通路里排名第一,可见MAPK通路几乎是细胞内调控网络中最新核心的通路之一(图3)。

当然网络图可能看不清楚,主要是成员太多了。如果对104个通路按照A级别进行分类,一共涉及42个Human Diseases相关通路。这些疾病相关通路按照B级进行分类,占比最大的是21个cancer相关通路和15个infectious disease相关通路。可见,MAPK通路研究关注的主要方向是癌症和免疫/炎症类相关疾病

Cellular process这个A级分类则主要包括一些细胞周期相关的通路。在Environmental Information processing这个A级分类下,一共涉及19个通路,全部都是信号传导相关的(表1),其中大半是我们的核心35通路的成员。这些信息给我强烈的感觉:MAPK通路真是细胞内调控网络的核心主干道啊。

图4 与MAPK相关的104个通路的分类

表1 与MAPK通路直接相关的19个信号传达相关的通路

MAPK通路简要结构

MAPK通路的核心信号传递链由一系列略微浮夸的激酶信号传递链构成,可能涉及的激酶类型包括MAPK激酶激酶激酶(MAP kinase kinase kinase kinase,MKKKK)、 MAPK激酶激酶(MAP kinase kinase kinase,MKKK)、MAPK激酶(MAP kinase kinase,MKK)和MAPK构成(有点绕口令的感觉)。这个激酶信号传递链通过依次磷酸化,将上游信号传递至下游应答分子,共同调节着细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。

同样的,kegg中的MAPK信号通路绘制的过于复杂,不易于理解。我们先从简图开始。MAPK信号传导的过程不止一条途径,选取一个最具有代表性的途径如下图。其信号传递过程为:胞外信号→膜受体→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK→活化下游靶基因(主要为转录因子)→启动新的转录。其中大部分过程在细胞质内完成,最终磷酸化活化的MAPK会进入细胞核,启动下游基因转录。

图5 MAPK通路代表性途径——ERK途径[1]

MAPK基因家族以及kegg通路图解析

如前文提到的,kegg通路图中某个位置的蛋白分子一般不是特指某个基因,而是一类功能相似的基因家族或者构成蛋白复合物的亚基 (例如PI3K蛋白复合物)。上图中的ERK属于 MAPK激酶。MAPK激酶不只是1个基因,而是涉及一类功能相似MAPK家族同工酶。

我查了下ensemble数据库收录的symbol号为MAPK的基因,一共查到14个(不知道为什么没有MAPK2?Genecard数据库也查不到MAPK2)。当然1个基因通常不止有1个名字,这些基因的别名也可以在Genecard数据库查询[2]

表2 ensemble数据库中收录的MAPK家族成员

另外,MAPKK,MAPKKK在哺乳动物体内也是存在大量同工酶。这些丰富的同工酶可以构成多样化的信号传导途径组合,保证对不同类型刺激性信号(包括细胞因子,生长因子,药物,细胞压力信号等)应答的特异性。

图6 MAPK通路多样的同工酶构成了丰富的信号传导途径[3]

当然由于篇幅所限,我们还是先聚焦在MAPK蛋白。MAPK蛋白家族成员按照结构域的特点可以分为常规和非典型MAPKs(下图)。所有的丝裂原活化蛋白激酶都包含一个丝氨酸/苏氨酸激酶结构域,两侧是不同长度的氮末端和碳末端区域。一些MAPKs中还存在不同的附加结构域,包括反式激活结构域(TAD)、核定位序列(NLS)、ERK3和ERK4中的保守区(C34)和富含Ala、His和Glu的结构域(AHQr)。

图7 MAPK家族结构域,其中p38括号中的两个成员p38γ和 p38δ没有激活下游的活性[3]

这个MAPK家族14个蛋白功能不完全相同。被关注较多的是常规结构的MAPK,主要可以分为四个亚家族,分别是:

(1) 细胞外信号调节激酶(ERK1/2,又称MAPK3/1,p44/42等)
(2) p38丝裂原活化蛋白激酶(p38α/β,又称MAPK14/11)
(3) c-Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3,又称MAPK8/9/10)
(4) 细胞外信号调节激酶5(ERK5,又称MAPK7)

备注:这个家族基因别名特别多,建议可以去genecards数据库查询其他别名。

按照以上4大分类去理解kegg中的MAPK通路图,就会简单很多(如下图)。先看这张图的最下方标注的箭头,横向看从左到右就是信号传递过程,依次是胞外信号→ 跨膜受体 → MAP4K→ MAP4K→ MAP3K→ MAP2K→ MAPK→ 转录因子 → 转录激活。再看具体的细胞外信号传导过程,在图中可以分为4条支线,4条支线的核心节点分别对应4类MAPK亚家族(图中红圈部分)。

图8 kegg中的MAPK通路图

这4种MAPK亚家族参与的信号转导通路司职不同的功能。其中,JNK和p38功能相似,跟炎症、凋亡、生长都有关。ERK和ERK5支线也功能相似,主要涉及细胞生长、分化。其中,ERK支线的上游信号是著名的Ras/Raf蛋白,即图4中标注的通路。

总之,MAPK家族成员众多,下次大家看到MAPK家族基因以后,一定要查询确认属于哪个亚家族,才能进一步确认它的潜在功能。

今天的内容就先到这里,下一期文章将讲述的是MAPK通路各个支线解析。

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参考资料:
[1] Kim, Hong Joo, and Dafna Bar-Sagi. "Modulation of signalling by Sprouty: a developing story." Nature reviews Molecular cell biology 5.6 (2004): 441-450.
[2] https://www.genecards.org
[3] Cargnello, Marie, and Philippe P. Roux. "Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases." Microbiology and molecular biology reviews 75.1 (2011): 50-83.
[4] Trempolec, Natalia, Natalia Dave-Coll, and Angel R. Nebreda. "SnapShot: p38 MAPK signaling." Cell 152.3 (2013): 656-656.

本文作者:基迪奥-周老师

               

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哒哒哒哒哒哒多多多多多多多多多多多多多
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nice~~~~
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大概食发鬼淀粉爱富打分法发发发 发发
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好高大上的感觉啊,写得挺好哒,点个赞
昨天晚上休息之前,运动了,晚上休息得很好
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学到了,记下来好好学一下才行
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发表于 2020.11.19 20:35:58 | 显示全部楼层
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