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[技术前沿] 肿瘤微环境的三大类别

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发表于 2022.8.4 09:29:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
往期肿瘤微环境(TME)相关介绍详情戳链接:肿瘤微环境中的细胞构成以及靶向疗法(一)
肿瘤微环境中的细胞构成以及靶向疗法(二)
肿瘤微环境中的细胞构成以及靶向疗法(三)
肿瘤微环境|针对肿瘤相关基质和脉管系统的疗法

本期继续分享肿瘤微环境的分类:

在过去的十年里,癌症治疗发生了一场革命,从广泛靶向肿瘤的药物(如化疗和放疗)转向使用基于抗体的免疫疗法,以调节针对肿瘤的免疫反应。第一代基于抗体的免疫疗法,即所谓的免疫检查点阻断(immune-checkpoint blockade, ICB),通过阻断CTLA-4和PD-1等参与T细胞活化或功能减弱的分子的受体和/或配体相互作用而起作用。ICB疗法对少数表现出持久反应的患者显示出显著的临床益处。不幸的是,对于大多数对ICB无反应的患者来说,临床需求仍未得到满足。而ICB治疗的反应性与个体肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)相关。对TME的深入研究有利于找到与TME分类相关的生物标志物,从而有助于精确筛选对当前ICB治疗有反应的患者群体,并将有利于寻找治疗的新靶点。随着高分辨率单细胞转录组、空间转录组、流式细胞技术等的发展,对TME内免疫细胞组成、功能和位置的解析也更加精细,对TME单细胞级别的组学研究也迎来一波又一波热潮。

根据肿瘤免疫浸润的特征预测对ICB的反应性,是提高当前ICB研究的成功率和开发下一代免疫疗法的关键下一步。目前的肿瘤的微环境检测数据大部分还是来源中低分辨率的检测方法,缺乏实际细胞比例、细胞异质性等精细的信息。目前,基于人类和小鼠数据,根据浸润的免疫细胞组成和炎性反应的特征,在中等分辨率水平可以将TME分为三大类(图1)。

1. 浸润排除型(infiltrated-excluded,I-E)

广泛存在免疫细胞但在肿瘤核心中相对缺乏细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic lymphocytes,CTL)的TME被称为浸润排除型(图1a)。在I–E 型TME中,CTL位于肿瘤肿块边缘或纤维性巢中(图1a)。I–E型与各种上皮癌有关,如结肠直肠癌、黑色素瘤和胰腺导管腺癌等。其中位于肿瘤边缘的Ly6Clo F4/80+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可阻止CTL浸润入肿瘤核心。I–E TME含有的CTL低表达活化标志物GZMB和IFNG,且向肿瘤核心浸润不良。归类为I-E的肿瘤被认为免疫原性差,适应性免疫系统无法识别/应答肿瘤组织中的恶性肿瘤细胞。

2. 浸润炎性型(infiltrated-inflamed,I-I)

浸润炎症型 (I-I)TMEs(图1b)被认为是免疫学上的“热”肿瘤,其特征是表达程序性死亡受体PD-1的CTL、白细胞以及表达PD-L1(PD-1的配体)的肿瘤细胞高度浸润。以结肠癌为例,结肠癌中微卫星不稳定性高(MSI-H)亚型具有较高的非同义突变率,导致新抗原表位和肿瘤浸润性PD-1+CTL的数量增加。与微卫星不稳定性低(MSI-L)或微卫星稳定(MSS) 结肠癌相比,MSI-H结肠癌对ICB的应答显著更高。

3. 浸润三级淋巴结构型(infiltrated-TLS,I-TLS)

I–I TMEs的一个亚类被称为TLS亚型(图1c),其显示出三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures,TLS)的组织学特征。与淋巴结相似,TLS可含有大量多样性的淋巴细胞,包括初始和活化的常规T细胞、调节型T(Treg)细胞、B细胞和树突状细胞(DC)。TLS通常存在于侵袭性肿瘤边缘和间质中,并被认为充当淋巴募集和免疫激活的位点,这些位点通常在炎症增强的情况下形成,例如在施用自体肿瘤疫苗后。

图1 TME的三种类别

*(a)I–E,TME的特征是CTL(cytotoxic lymphocytes,细胞毒性T淋巴细胞)被排除出肿瘤核心,CTL主要位于沿肿瘤外周,与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)接触或“卡”在纤维化巢中;(b)I–I,CTL浸润入肿瘤组织中,此类TME的特征是其中的肿瘤细胞和髓系细胞高表达PD-L1,其中的CTL处于活化状态,高表达Grzb、IFNγ和PD-1。在I–I TME的某些亚群中,肿瘤细胞会出现DNA错配修复缺陷(MSI-H),从而导致抗原新表位数量增加;(c)TLS, TME存在TLS(三级淋巴结构),即成分类似于淋巴结的免疫细胞聚集体,包括B细胞、树突细胞和Treg细胞(调节型T细胞)。

参考文献
Binnewies M, Roberts E W, Kersten K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy[J]. Nature medicine, 2018, 24(5): 541-550.

本文作者:基迪奥-周老师


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